5-ヒドロキシメチルシトシン

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5-ヒドロキシメチルシトシン（5hmC）とは、DNAのピリミジン塩基の一つである。 シトシンのメチル化および水酸化により生成する。 シトシンのヒドロキシメチル基は遺伝子発現のon/offに関与するのでエピジェネティクスにおいて重要である。 1952年に初めてバクテリオファージから発見された[1][2] 後、2009年にはヒトおよびマウスの脳[3]や胚性幹細胞[4]にも多量に含まれていることが発見された。 哺乳類では、Tetファミリーの酵素の一つであるTET1（English版）による5-メチルシトシン（5mC）の水酸化により生ずる。

存在部位

すべての哺乳類の細胞は5hmCを含むが、その量は細胞の種類により大きく異なる。 最も多量に存在するのは中枢神経系である[5][6][7]。 マウス海馬および小脳では5hmC含有量は加齢とともに増加することが示された[5][8]。

機能

この塩基の機能は完全には解明されていないが、遺伝子発現またはDNAの脱メチル化（英: DNA demethylation）を調整していると考えられる。 この仮説は5hmCを含む人工DNAが哺乳類細胞への導入後に脱メチルヒドロキシル化されることからも支持される[9]。 さらには、5hmCは始原生殖細胞（English版）において特に多く、広くDNAの脱メチル化に関与していると見られる[10]。 加えて、5hmCが酸化されて生成する5-ホルミルシトシン（酸化的脱メチル化の中間体）が、胚性幹細胞のDNAから検出されているが[11]、 マウス体細胞からはほとんど検出されなかった[7]。 5hmCは中枢神経系で特に高濃度に検出され、重要な役割を果たしていると思われる[7]。 5hmC濃度の低下は胚性幹細胞の自己複製能の低下に寄与していることが明らかになっている[12]。 5hmCはまた細胞の分化過程で頻繁に再配置される動揺性のヌクレオソームに関連している[13]。

歴史

5hmCは、2種の神経細胞の5-メチルシトシン（5mC）濃度を比較する過程で発見された。 5mCの代わりに大量に検出された未知の物質は、いくつかの定性試験の結果、5hmCと同定された[14]。

これとは別に、Tetファミリー酵素は5mCを酸化するであろうことが予測されていた[15]。 このことはin vitroならびにヒトおよびマウスの細胞内で実証された。

5hmCは1972年に哺乳類から検出されたと報告された[16]が、報告の信憑性は低いとされた。 しかしラットの脳および肝細胞から極めて高濃度の5hmCが検出され、それまでの哺乳類DNAに関する研究結果が全て覆された[17]。

5hmCの発見により、重亜硫酸塩シークエンス（English版）技術を用いたDNAメチル化の研究に重要な問題が提起された[18]。 5hmCは重亜硫酸塩コンバージョンにおいて前駆物質である5mCと同様の挙動を示す[19]ので、重亜硫酸塩シークエンスデータで検出された塩基が5hmCであるか5mCであるかを確認する必要があると思われる。

出典

  1. ↑ Warren, RA (1980). “Modified bases in bacteriophage DNAs”. Annu. Rev. Microbiol. 34: 137–158. doi:10.1146/annurev.mi.34.100180.001033. PMID 7002022. 
  2. ↑ Wyatt, GR; Cohen, SS (December 1952). “A new pyrimidine base from bacteriophage nucleic acids”. Nature 170 (4338): 1072–1073. doi:10.1038/1701072a0. PMID 13013321. 
  3. ↑ Kriaucionis, S; Heintz, N (May 2009). “The nuclear DNA base 5-hydroxymethylcytosine is present in Purkinje neurons and the brain”. Science 324 (5929): 929–930. doi:10.1126/science.1169786. PMC 3263819. PMID 19372393. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3263819. 
  4. ↑ Tahiliani M et al. (May 2009). “Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1”. Science 324 (5929): 930–935. doi:10.1126/science.1170116. PMC 2715015. PMID 19372391. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2715015. 
  5. ↑ 5.0 5.1 Münzel M et al. (July 2010). “Quantification of the Sixth DNA Base Hydroxymethylcytosine in the Brain”. Angew. Chem. Int. Ed. 49 (31): 5375–5377. doi:10.1002/anie.201002033. 
  6. ↑ Szwagierczak A et al. (October 2010). “Sensitive Enzymatic Quantification of 5-Hydroxymethylcytosine in Genomic DNA”. Nucleic Acids Res. 38 (19): e181. doi:10.1093/nar/gkq684. PMC 2965258. PMID 20685817. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2965258. 
  7. ↑ 7.0 7.1 7.2 Globisch D et al. (December 2010). Croft, Anna Kristina. ed. “Tissue Distribution of 5-Hydroxymethylcytosine and Search for Active Demethylation Intermediates”. PLoS ONE 5 (12): e15367. doi:10.1371/journal.pone.0015367. PMC 3009720. PMID 21203455. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3009720. 
  8. ↑ Song C-X et al. (December 2010). “Selective chemical labeling reveals the genome-wide distribution of 5-hydroxymethylcytosine”. Nat. Biotech. 29 (1): 68–72. doi:10.1038/nbt.1732. 
  9. ↑ Guo, Junjie U.; Su, Yijing; Zhong, Chun; Ming, Guo-li; Song, Hongjun (1 April 2011). “Hydroxylation of 5-Methylcytosine by TET1 Promotes Active DNA Demethylation in the Adult Brain”. Cell 145 (3): 423–434. doi:10.1016/j.cell.2011.03.022. PMC 3088758. PMID 21496894. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3088758. 
  10. ↑ Hackett, JA; Sengupta, R; Zylicz, JJ; Murakami, K; Lee, C; Down, T; Surani, MA (2012-12-06). “Germline DNA demethylation dynamics and imprint erasure through 5-hydroxymethylcytosine”. Science 339 (6118): 448–52. doi:10.1126/science.1229277. PMID 23223451. 
  11. ↑ Pfaffeneder, Toni; Hackner, Benjamin; Truss, Matthias; Münzel, Martin; Müller, Markus; Deiml, Christian A.; Hagemeier, Christian; Carell, Thomas (30 June 2011). “The Discovery of 5-Formylcytosine in Embryonic Stem Cell DNA”. Angew. Chem. Int. Ed. 50 (31): 7008–7012. doi:10.1002/anie.201103899. PMID 21721093. 
  12. ↑ Freudenberg, JM; Ghosh, S; Lackford, BL; Yellaboina, S; Zheng, X; Li, R; Cuddapah, S; Wade, PA et al. (April 2012). “Acute depletion of Tet1-dependent 5-hydroxymethylcytosine levels impairs LIF/Stat3 signaling and results in loss of embryonic stem cell identity”. Nucleic Acids Research 40 (8): 3364–3377. doi:10.1093/nar/gkr1253. PMC 3333871. PMID 22210859. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3333871. 
  13. ↑ Teif, Vladimir; Beshnova, Daria A.; Vainshtein, Yevhen; Marth, Caroline; Mallm, Jan-Philipp; Höfer, Thomas; Rippe, Karsten (8 May 2014). “Nucleosome repositioning links DNA (de)methylation and differential CTCF binding during stem cell development”. Genome Research 24 (8): 1285-1295. doi:10.1101/gr.164418.113. PMID 24812327. 
  14. ↑ A, T, G, C and What?, popsci.com
  15. ↑ Iyer LM et al. (June 2009). “Prediction of novel families of enzymes involved in oxidative and other complex modifications of bases in nucleic acids”. Cell Cycle 8 (11): 1698–1710. doi:10.4161/cc.8.11.8580. PMC 2995806. PMID 19411852. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2995806. 
  16. ↑ Penn, NW; Suwalski, R; O'Riley, C; Bojanowski, K; Yura, R (February 1972). “The presence of 5-hydroxymethylcytosine in animal deoxyribonucleic acid”. Biochem. J. 126 (4): 781–790. PMC 1178489. PMID 4538516. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1178489. 
  17. ↑ Kothari, Rm; Shankar, V (May 1976). “5-Methylcytosine content in the vertebrate deoxyribonucleic acids: species specificity”. Journal of molecular evolution 7 (4): 325–329. doi:10.1007/BF01743628. ISSN 0022-2844. PMID 933178. 
  18. ↑ 5 hydroxymethylcytosine analysis techniques
  19. ↑ Jin SG et al. (Jun 2010) "Examination of the specificity of DNA methylation profiling techniques towards 5-methylcytosine and 5-hydroxymethylcytosine." Nucleic Acids Res. 2010 Jun 1;38(11):e125

関連項目



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